Bien que le blues puisse être interprété sur tout type d'instrument, certains sont traditionnellement plus utilisés que d'autres :
La washboard (planche à lessiver) : utilisée comme instrument de percussion, frappée par les doigts coiffés de dés à coudre. Utilisée telle que ou agrémentée d'une cymbale, d'un wood-block, d'une cloche, etc. ; parfois remplacée par une tôle finement ondulée portée en plastron.
Basse : elle sert à donner le rythme en marquant les temps forts, ce qui permet au guitariste plus de liberté dans son jeu. A l'origine, cette fonction était assurée par le washtub (corde tendue le long d'un manche de balai, placé dans une lessiveuse), remplacé par la contrebasse jusqu'à l'apparition au début des années 50 de la basse électrique utilisée à l'heure actuelle par tous les groupes de blues.
Batterie : elle aide la basse à assurer la solidité rythmique du blues. Le rythme devait donc être lent. A l'origine, cette fonction était assurée par le washboard, jusqu'à l'apparition de la batterie à la fin des années 30.
Bottleneck : à l'origine, c'était un goulot de bouteille que les guitaristes baladaient le long du manche. Aujourd'hui remplacé par un cylindre de verre ou de métal, il permet de créer une atmosphère confuse entre modes majeurs et mineurs, c'est pourquoi il est très caractéristique du blues.
Guitare : elle est devenue populaire au moment des premiers disques de blues, permettant des effets que le banjo ne permettait pas, notamment tirer les cordes pour obtenir les blues notes. Rapidement sont apparus le finger-picking (la main joue des basses alternées en même temps que la ligne mélodique) et le flat-picking (mélodie jouée au médiator). Ces deux techniques sont aujourd'hui répandues dans la musique folk, jazz, rock,et pop. La guitare acoustique pour le blues traditionnel ou, à partir des années 1930 la guitare électrique, branchée à un amplificateur ajoutait des caractéristiques tonales comme la distorsion (à partir des années 1950). Pour la guitare électrique, l'utilisation d'un amplificateur à lampes (ou tubes), est de loin la plus répandue, depuis les premiers amplificateurs, car les lampes apportent une chaleur supplémentaire et un grain au son de la guitare.
Harmonica : il occupe une place très importante dans le blues et s'est imposé peu avant la deuxième Guerre Mondiale, notamment grâce à Sonny Boy Williamson. L'harmonica n'était pas cher, assez facile d'apprentissage et permettait en prenant une tonalité différente de celle adoptée par les autres membres du groupes de jouer les fameuses blue notes. Il était utilisé avec un microphone et un amplificateur.
Piano : très répandu dans les cabarets, le piano a été un instrument prépondérant dans l'histoire du blues jusqu'à l'amplification électrique qui l'a rejeté au second plan. Les styles où le piano était très important sont le ragtime (père du jazz), le boogie-woogie et le piano-blues.
Saxophone : très utilisé à l'aube du blues, le saxophone a continué d'être utilisé dans les grandes villes comme Kansas City et à la Nouvelle-Orléans, même si peu de saxophonistes sont véritablement des bluesmen purs.
Steel-guitar : pour amplifier le son de la guitare avant l'ère de l'amplification électrique, des artistes ont entre autres utilisé la steel-guitar qui était munie d'un résonateur métallique. Le son qui en sort, surtout lorsque l'on en joue avec un bottleneck est particulièrement chaud et profond.
Violon : très répandu dans les groupes noirs au début du siècle, le violon garde un rôle important dans la musique blanche traditionnelle (bluegrass et country), alors qu'il a totalement disparu dans le blues, l'harmonica l'ayant remplacé dans les années 1920.